Waarom is ons brein zo groot?

31 mei 2018
​Belgische onderzoekers vinden het antwoord in genen die enkel bij de mens voorkomen

Ons brein is een uniek orgaan, maar hoe komt het dat net onze soort over zo’n sterk ontwikkeld stel hersenen beschikt? Het Belgische onderzoeksteam van Pierre Vanderhaeghen (ULB, VIB-KU Leuven) is via een zoektocht in het menselijke DNA het antwoord op het spoor. In het prestigieuze vakblad Cell rapporteren de wetenschappers dat de unieke eigenschappen van het menselijke brein konden ontwikkelen dankzij nieuwe genen die heel recent in de evolutie van onze soort ontstonden.

Tijdens de laatste miljoen jaren van de evolutie van de mensaap was er een enorme toename in zowel de grootte als de complexiteit van onze hersenen. Die spectaculaire groei kan vooral toegeschreven worden aan een groter aantal zenuwcellen in de hersenschors, de buitenste laag van ons brein.
Aangezien ons DNA voor 99% identiek is aan dat van de chimpansee is het zoeken naar de kleine stukjes unieke genetische informatie die enkel terug te vinden zijn bij de mens. Daar moet de sleutel voor de uitzonderlijke ontwikkeling van het menselijke brein te vinden zijn.

Genetische dubbels
Nieuwe genen kunnen ontstaan door duplicatie: een bestaand gen verdubbelt en de kopie wijzigt lichtjes naar een gelijkaardig, zogenaamd “paraloog” gen. Op die manier kunnen soorten evolueren. Professor Pierre Vanderhaeghen en zijn team waren vooral geïnteresseerd in verdubbelingen die enkel terug te vinden zijn bij de mens.

Prof. Vanderhaeghen: “Ontwikkelingsbiologen bestuderen evolutionaire verschillen meestal op basis van hoe bepaalde genen worden ingezet, en niet zozeer de aanwezigheid van genen zelf, aangezien we het overgrote deel van onze genen delen met zelfs heel simpele diersoorten zoals de worm. Maar een genverdubbeling kan zorgen voor een relatief snelle evolutie van unieke menselijke eigenschappen, zoals een grotere hersenschors.”

Op zoek in het duister
Er zijn al tientallen genen ontdekt die uniek zijn voor de mens, maar voor het merendeel is de rol niet gekend. Vaak wordt aangenomen dat die dubbels geen functie hebben en dus overtollig zijn. Het is bovendien een hele speurtocht om de specifieke veranderingen te vinden die hersenontwikkeling bij de mens kunnen verklaren. Ikuo Suzuki, postdoctoraalonderzoeker in het laboratorium van Vanderhaeghen, legt uit waarom: “Eén van de grootste moeilijkheden is om deze nieuwe genen te onderscheiden van de originelen, want ze lijken uiteraard enorm op elkaar. Daarom moesten we op maat te werk gaan voor onze analyse. Op die manier konden we meer dan 30 dubbels ontdekken die een rol spelen in de ontwikkeling van de hersenschors bij mensen.”

Eén van de genfamilies die de onderzoekers aantroffen was NOTCH2NL, een cluster paralogen van de zogenaamde Notch 2 receptor. Notch is een signaalmolecule dat de ontwikkeling, groei en specialisatie van allerlei cellen reguleert, inclusief die in de hersenen. De wetenschappers stelden vast dat de NOTCH2NL genen de groei van stamcellen in de hersenschors stimuleerden, wat leidde tot meer hersencellen (zie tekening).

Vanderhaeghen: “Aangezien Notch signalisatie zo cruciaal is voor hersenontwikkeling wilden we testen of de uniek menselijke NOTCH2NL genen effectief de grootte van onze hersenen beïnvloeden. Het is ongelooflijk fascinerend dat deze genen, die nog maar heel recent in onze evolutie ontstonden, toch inspelen op een van de oudste signalisatiemechanismen terug te vinden bij alle dieren.”

Ontwikkelingsstoornissen
De NOTCH2NL paralogen bevinden zich op het eerste chromosoom van ons DNA, in een regio die eerder al gelinkt werd aan aandoeningen die de hersengrootte aantasten. Ikuo Suzuki: “Meer of net minder DNA in deze regio kan leiden tot macro- of microcefalie (over- of onderontwikkeling van de hersenen), en tot autisme of schizofrenie. Daarom wilden we weten of ook die afwijkingen verband houden met de NOTCH2NL genen.”
Het antwoord op die vraag kwam van een groep Amerikaanse wetenschappers onder leiding van David Haussler (UC Santa Cruz en het Howard Hughes Medical Institute). Zij analyseerden het DNA van patiënten met micro- of macrocefalie en vonden ontbrekende genen en verdubbelingen op precies dezelfde plaats.
Vanderhaeghen: “Beide resultaten wijzen erop dat een select aantal genetische dubbels die specifiek voorkomen bij de mens een grote impact hebben op onze hersenontwikkeling en evolutie: hoe minder exemplaren van NOTCH2NL hoe kleiner de hersenen, en hoe meer exemplaren hoe groter. ”

Maar er zijn nog heel wat unieke genen in kaart te brengen volgens Vanderhaeghen: “In dezelfde DNA-regio vinden we nog andere genen terug die uniek zijn voor de mens. Voorlopig hebben we geen idee welke rol ze spelen. Het zou goed kunnen dat zij instaan voor nog andere aspecten van onze hersenontwikkeling.” 

---

Publicatie
Human-specific NOTCH2NL genes expand cortical neurogenesis through Delta/Notch regulation, Suzuki et al., 2018 Cell

Funding
Dit onderzoek werd verwezenlijkt dankzij ondersteuning van de European Research Council (ERC Adv Grant GENDEVOCORTEX), het FRS/FNRS, de Queen Elizabeth Medical Foundation, het Interuniversity Attraction Poles Program (IUAP), het Waalse WELBIO programma, het AXA Research Fund, de Fondation ULB, het ERA-net 'Microkin', VIB, en EMBO.

Vragen
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo*Replace*With*At*Sign*vib.be.




©Ikuo Suzuki