VIB-wetenschappers kondigen onverwachte doorbraak in alzheimeronderzoek aan

15 juni 2016
Baanbrekend basisonderzoek opent mogelijke nieuwe behandelingspiste

Onderzoek geleid door professor Wim Annaert (VIB/KU Leuven) heeft belangrijke inzichten opgeleverd over de rol die γ-secretasen spelen in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Deze γ-secretasen dragen bij aan de productie van het amyloïd-bèta-eiwit dat bij alzheimerpatiënten samenklit tot ‘amyloïde plakken’, die uiteindelijk mee de communicatie tussen hersencellen verstoren. Onderzoeker Ragna Sannerud (VIB/KU Leuven) nam samen met collega-onderzoekers de verschillen tussen twee types van γ-secretasen onder de loep. Dit heeft geleid tot een doorbraak die nieuwe perspectieven kan opleveren in de zoektocht naar een behandeling voor alzheimer. De onverwachte ontdekking onderstreept het belang van basisonderzoek.
 
De opeenhoping van korte eiwitfragmenten tussen zenuwcellen in de hersenen is een bekend symptoom van alzheimer. Deze eiwitfragmenten ontstaan door de werking van secretasen, enzymatische scharen die eiwitten opsplitsen in kleinere deeltjes. Bij de splitsing door γ-secretasen ontstaat onder meer het amyloïd-bèta-eiwit dat samenklit tot amyloïde plakken. De accumulatie van dergelijke plakken in de hersenen van alzheimerpatiënten leidt tot de geleidelijke aftakeling van het geheugen en van mentale processen.

Prof. Annaert (VIB/KU Leuven): “Hoewel γ-secretasen duidelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van alzheimer is er nog geen behandelingsmethode ontdekt die zich specifiek op deze enzymen richt. Verschillende klinische tests zijn tot dusver vroegtijdig gestaakt, omdat we – zelfs 20 jaar na hun ontdekking – nog steeds geen volledige kennis hebben over de precieze functie, structuur en werking van γ-secretasen.” 

Twee types van γ-secretase onder de loep
γ-secretasen komen voor in verschillende vormen, maar de relevantie van die verschillen bleef tot nu onderbelicht. Het onderzoek van prof. Annaert en zijn team toont voor het eerst aan dat de verschillende types van γ-secretasen ook werkzaam zijn in verschillende delen van de cel.

Prof. Annaert (VIB/KU Leuven): “De γ-secretasen die een eiwit genaamd ‘presenilin2’ bevatten, zijn enkel actief in de celonderdelen die de afvalstoffen van een cel afbreken, ook wel lysosomen genoemd. Om die reden produceert dit type van secretasen voornamelijk intracellulair amyloïd-bèta-eiwit (Aβ), waaronder ook de meest schadelijke vormen van dit eiwitfragment.”
 
Mogelijke therapeutische piste
In tegenstelling tot Aβ dat door cellen worden afgescheiden, komt het intracellulaire Aβ maar in zeer kleine hoeveelheden voor: minder dan 10%. Daardoor wordt het vaak over het hoofd gezien in het ontwikkelingsproces van de ziekte. Onterecht, vindt prof. Annaert.

Prof. Annaert (VIB/KU Leuven): “De opeenhoping van Aβ in lysosomen (of binnenin de cel) is een van de vroegste signalen, zelfs nog voor de ziekte van Alzheimer zich manifesteert. Deze ontdekking toont dat selectieve blokkering van presenilin2-γ-secretase een mogelijke therapeutische piste is. Zo zouden we kunnen ingrijpen tijdens de vroegste ontwikkeling van de ziekte, zonder andere belangrijke biologische processen te verstoren.”

Onverwachte vondst bevestigt belang van basisonderzoek
Deze ontdekking is eerder verrassend omdat men na 20 jaar onderzoek op γ-secretase een dergelijke nieuwe wending niet echt meer had verwacht. 

Prof. Annaert (VIB/KU Leuven): “Het is vooral belangrijk te beseffen dat fundamenteel celbiologisch onderzoek deze doorbraak mogelijk maakte. Dergelijk onderzoek vindt maar moeilijk voldoende financiële steun. Er wordt vandaag veel belang gehecht aan toepasbaar onderzoek, maar we mogen niet vergeten dat basisonderzoek broodnodig blijft om ziekteontwikkeling op moleculair niveau te begrijpen, zeker in het geval van neurodegeneratieve aandoeningen zoals alzheimer.”

Volgende stappen
Dit onderzoek legt de basis voor verder onderzoek, om te achterhalen hoe intracellulair Aβ precies bijdraagt aan de ontwikkeling van alzheimer, vooral in het vroegste stadium van de ziekte. Dit is immers het moment waarop de ziekte nog zou kunnen gestopt of zelfs omgekeerd worden.

Prof. Annaert (VIB/KU Leuven): “We moeten wel voorzichtig blijven. Deze ontdekkingen moeten nog bevestigd worden in in-vivomodellen. Voor dat kan gebeuren, moeten we eerst nieuwe muismodellen ontwikkelen. De modellen van de voorbije 20 jaar hebben ons begrip van bepaalde ziektekenmerken wel vergroot, maar ze bieden niet veel inzicht in de vroegste fase van de ziekte. Dankzij een beter begrip van hoe eiwitten – zoals presenilin2-γ-secretase – bijdragen aan alzheimer kunnen we nu nieuwe modellen proberen te ontwikkelen. Die zouden vervolgens het startpunt kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.”

______________________________________________________________________________________

Publicatie
Restricted location of PSEN2 γ-secretase determines substrate specificity and generates an intracellular Aβ pool, Ragna Sanneruda et al., Cell 2016

DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.020

Vragen
Aangezien dit onderzoek veel vragen kan oproepen, willen we u vragen in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan hier met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo*Replace*With*At*Sign*vib.be.


Wim Annaert (VIB/KU Leuven)
© VIB