Revolutionaire nieuwe inzichten in bloedvatvorming bij kanker

1 april 2015
Onderzoek opent nieuwe piste voor kankertherapie

Bloedvatvorming (angiogenese) speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van verschillende ziekten, waaronder kanker. De zogenaamde anti-angiogene behandelingen die bloedvatvorming tegengaan, zijn vandaag de dag een gekende kankertherapie. Toch zijn deze behandelingen minder efficiënt dan men zou willen, en slagen kankercellen er in om ze te omzeilen. Peter Carmeliet en Sarah-Maria Fendt (VIB/ KU Leuven) ontdekten een nieuwe strategie om bloedvatvorming tegen te gaan op basis van hun onderzoek dat – tegen alle verwachtingen in – aantoont dat de afbraak van vetzuren essentieel is voor de aanmaak van nieuwe bloedvaten. Ze leveren meteen ook een concreet nieuw voorstel voor anti-angiogenese therapieën: met name het enzym CPT1a blokkeren. Deze resultaten zijn zo vernieuwend en baanbrekend dat ze als Full Article gepubliceerd worden in het gezaghebbende tijdschrift Nature.

Bloedvatvorming verhinderen om kanker te bestrijden
Kankercellen zijn cellen die ongecontroleerd groeien en zo tot kankergezwellen leiden. Om te groeien hebben cellen voedingsstoffen nodig, die worden aangevoerd via het bloed. Om een optimale aanvoer van voedingsstoffen te bekomen, produceren kankercellen eiwitten die bloedvatvorming stimuleren. Er zijn al heel wat eiwitten met een dergelijke functie geïdentificeerd. De huidige anti-angiogene therapieën die gebruikt worden in de kliniek zijn gericht tegen de gekende angiogene factoren. Maar deze therapieën zijn niet optimaal, omdat kankercellen een uitweg zoeken door een andere angiogene factor te produceren en zo toch bloedvatvorming te stimuleren.

Inspelen op het metabolisme (stofwisseling) als nieuwe strategie om bloedvatvorming tegen te gaan
Voor bloedvatvorming is het nodig dat de endotheelcellen snel delen. Recent konden Peter Carmeliet en zijn collega’s aantonen dat glycolyse of suikerstofwisseling bij endotheelcellen een essentiële rol speelt bij de vorming van nieuwe bloedvaten. Deze nieuwe inzichten openden perspectieven om  angiogenese in ziekte op een totaal andere, tot dan toe onbekende manier af te remmen, namelijk door het uithongeren van endotheelcellen. Maar daarvoor moet je de belangrijkste voedingsbron van endotheelcellen kennen. 

Geen suikers, maar vetzuren als voedselbron
Peter Carmeliet en Sarah-Maria Fendt ontdekten nu dat de verbranding van vetzuren een veel belangrijkere rol speelt in de deling van endotheelcellen dan voordien vermoed. Om dit te onderzoeken verhinderden de onderzoekers de vetzuurafbraak door het enzym CPT1a uit te schakelen in endotheelcellen. Dit enzym brengt vetzuren naar de mitochondria (de energiefabriekjes van de cel), waar ze omgezet worden in energie of in bouwstoffen voor de aanmaak van moleculen zoals RNA, DNA en eiwitten, die cellen nodig hebben om te kunnen delen. Tot nog toe ging men ervan uit dat die bouwstoffen afkomstig waren van suikers en aminozuren, maar van vetzuren was nog nooit aangetoond dat ze als ‘bouwstof-leverancier’ kunnen functioneren.

De onderzoekers schakelden CPT1a uit in menselijke endotheelcellen, waardoor vetzuren niet meer tot in de mitochondria geraakten. Tot verbazing van de wetenschappers leidde dit niet tot een verminderde energieproductie, een gekende rol van vetzuurafbraak. Maar het blokkeren van de vetzuurafbraak had wel tot gevolg dat er geen nucleotiden (bouwstenen van DNA) meer werden aangemaakt. Dit proces kon hersteld worden door stoffen toe te voegen die dichter bij het eindproduct (de nucleotiden) staan. Dit was meteen een bewijs dat de endotheelcellen vetzuren als basisvoedingsstof gebruiken. Endotheelcellen zijn uniek in dit aspect, vermits de meeste andere cellen, zowel gezonde als kankercellen, vetzuren niet gebruiken voor DNA-synthese. Dit maakt vetzuurverbranding een uitgelezen doelwit voor anti-angiogenese therapie.

CPT1a als mogelijk nieuw therapeutisch doelwit
De wetenschappers onderzochten ook het therapeutisch anti-angiogenese potentieel van een farmacologische CPT1a-blokker (etomoxir) in muismodellen. In deze muizen was er geen sprake van pathologische bloedvatvorming. Dit is een indicatie dat het blokkeren van CPT1a – en zo de afbraak van vetzuren - een mogelijke therapeutische piste zou kunnen zijn in de strijd tegen kanker, maar ook tegen oogziekten die tot blindheid leiden. Maar om dat te kunnen bevestigen, is er nog vele jaren onderzoek nodig.

Peter Carmeliet (VIB/KU Leuven): “Dit onderzoek zorgt voor revolutionaire inzichten in de rol van vetzuren in endotheelceldeling en zo in bloedvatvorming. We tonen nu immers als eersten aan dat deze cellen niet alleen suikers en aminozuren, maar ook in belangrijke mate vetzuren gebruiken als primaire voedselbron. Deze inzichten openen een heel nieuwe piste voor de zoektocht naar kankerbehandelingen. Daarnaast levert het al een eerste mogelijke therapeutische strategie op, namelijk het blokkeren van CPT1a. Om dit effectief aan te kunnen tonen, hebben we nog een lange weg van jaren onderzoek voor de boeg.”

Sarah-Maria Fendt (VIB/KU Leuven): “In de huidige tesktboeken over biochemie geldt het dogma dat de afbraak van vetzuren resulteert in energieproductie en dat de afbraakproducten bijdragen tot de opbouw van moleculen zoals DNA, maar dat de koolstof-ruggegraat voornamelijk aangeleverd wordt door suikers en aminozuren. Wij tonen nu voor de eerste keer dat de koolstof uit de vetzuren van groot belang zijn voor de nucleotide-productie, en zo voor DNA-synthese in endotheelcellen. Dit baanbrekende resultaat kan potentieel een belangrijke impact hebben op de behandeling kanker en andere ziekten waarin bloedvatvorming een rol speelt.”

Publicatie
Fatty acid carbon is essential for dNTP synthesis in endothelial cells; Schoors, Bruning et al., Nature 2015

Vragen
Aangezien dit onderzoek veel vragen kan oproepen, willen we u vragen in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan hier met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo*Replace*With*At*Sign*vib.be.​​​


Peter Carmeliet
© VIB, 2014

Sarah-Maria Fendt
© VIB, 2014