Polyglutamine-herhalingen hebben sleutelrol in ontwikkeling van cellen

11 augustus 2015
Moleculair fenomeen tot nog toe enkel gekend voor rol in polyglutamineziekten, zoals de ziekte van Huntington.

Wetenschappers verbonden aan VIB en KU Leuven hebben ontdekt dat variabele polyglutamine-herhalingen in het DNA mee de functie bepalen van de eiwitten waarin ze zich bevinden. Tot op heden wist men van deze herhalingen alleen dat ze ernstige neurodegeneratieve aandoeningen veroorzaken, zoals de ziekte van Huntington. Uit de studie blijkt nu dat polyglutamine-herhalingen meer dan louter schadelijke elementen zijn. De studie werd gepubliceerd in het gerenommeerde medische tijdschrift Molecular Cell en effent het pad voor verder onderzoek naar nieuwe behandelingen voor polyglutamineziekten bij de mens. Bovendien legt deze studie de basis voor toekomstig onderzoek naar de rol van polyglutamine-herhalingen in het ontstaan en de evolutie van nieuwe functies en levensvormen.

Overmatig veel glutaminerijke herhalingen in verscheidene menselijke eiwitten leiden tot ernstige neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Huntington. Er is echter nog maar weinig bekend over de fysiologische rol die deze herhalingen spelen, en over de gevolgen van meer gematigde polyglutamine-expansies.

Rita Gemayel (VIB/KU Leuven): “De werking van polyglutamine-herhalingen bleek vergelijkbaar met de afstemknop van een radio. De lengte van de herhaling moduleert de transcriptionele respons van genen in de cel, en in het bijzonder de oplosbaarheid van het eiwit Ssn6 en zijn interactie met andere eiwitten. Wanneer de afstemknop te ver wordt gedraaid en de repeat-expansies abnormaal groot zijn – zoals bij polyglutamineziekten – gaat het eiwit Ssn6 slechter functioneren. De interactie met zijn gebruikelijke partners gaat erop achteruit en het voegt zich samen met andere eiwitten. Dit kan leiden tot neurodegeneratieve aandoeningen.”

Toch niet alleen schadelijk

Rita Gemayel (VIB/KU Leuven) en een onderzoeksteam onder leiding van Kevin Verstrepen (VIB/KU Leuven) merkte op dat ook genen met regulerende functies bijzonder veel polyglutamine-herhalingen bevatten. Dit werd niet enkel waargenomen bij eenvoudige organismen, zoals gist, maar ook bij complexere organismen, zoals mensen. Uit een daaropvolgende studie bleek dat uitgebreide aantallen polyglutamine-herhalingen meer dan louter schadelijk elementen in het genoom kunnen zijn. Ook bij de ontwikkeling van gezonde cellen en organismen zouden ze een belangrijke rol kunnen spelen.

Aan de hand van gist als modelorganisme creëerde het team een aantal cellen die identiek waren aan elkaar, behalve wat het aantal polyglutamine-herhalingen betreft in Ssn6, een eiwit dat de functie een groot aantal genen reguleert. Een toenemend aantal herhalingen resulteerde hierbij in niet-schadelijke variaties in de expressie van genen die door Ssn6 gereguleerd worden.

Publicatie
Variable Glutamine-Rich Repeats Modulate Transcription Factor Activity, Gemayel et al., Graphical Abstract MolCell 2015


Rita Gemayel (VIB/KU Leuven)