Kristalvormig mysterie oplossen en astma bestrijden

23 mei 2019
Astmapatiënten zijn een wandelend mysterie. In hun luchtwegen vinden we zogenaamde Charcot-Leyden kristallen (CLCs) terug. Maar wat doen ze daar? Onderzoekers van VIB, Universiteit Gent, UZ Gent en het biotechbedrijf argenx hebben het eeuwenoude mysterie opgelost over de rol van de kristallen in astma. De onderzoekers zijn er samen ook in geslaagd om antilichamen te produceren die de kristallen kunnen oplossen en zo – bij muizen - astmasymptomen verlichten. Zulke antilichamen kunnen een nieuwe vorm van therapie zijn tegen astma en andere luchtweginfecties.  Hun resultaten zijn gepubliceerd in het gezaghebbende tijdschrift Science.

Kristallen en ziekte
In 1853 maakte neuroloog en patholoog Jean-Martin Charcot aan het befaamde Salpêtrière ziekenhuis in Parijs gedetailleerde sketches van kristallen die hij had gezien in het plakkerig slijm van astmapatiënten. Dezelfde kristallen werden gezien door Berlijns internist Ernst von Leyden in 1872. Geïnspireerd door de namen van de ontdekkers werden de kristallen beschreven als Charcot-Leyden kristallen, of CLCs. 

Sindsdien zijn ze gespot in andere chronische ontstekingsziekten zoals astma, bronchitis, rhinitis, en rhinosinusitis. Maar hun aanwezigheid en functie bleef een mysterie. Een eerste clou werd pas meer dan een eeuw later ontwaard: CLCs bleken opgebouwd te zijn uit het eiwit galectin-10 (Gal10), één van de meest voorkomende eiwitten in eosinofielen – cellen die een ontstekingsreactie op gang brengen. Normaal gezien vormen eiwitten echter geen kristallen in een goed functionerend lichaam. Er was dus meer aan de hand.

Schadelijke kristallen?
Emma Persson, Kenneth Verstraete, en Ines Heyndrickx gooiden zich samen met collega’s uit de VIB-UGent onderzoeksgroepen van prof. Bart Lambrecht en prof. Savvas Savvides, en het biotechbedrijf argenx op het mysterie. Ze wilden testen of CLCs het immuunsysteem in de longen overstimuleren en zo bijdragen tot ontstekingsreacties die kunnen leiden tot problemen.  

Prof. Bart Lambrecht (VIB-UGent): “Elke arts leert over Charcot-Leyden kristallen en associeert ze met de aanwezigheid van eosinofielen. Ze worden vaak gevonden in het plakkerig slijm van astmapatiënten, zeker bij zware vormen van astma gaat. Toch wist niemand wat deze kristallen deden en waarom ze daar te vinden waren. Zoals urinezuurkristallen pijnlijke ontstekingen in de gewrichten veroorzaken bij jicht, redeneerden we dat CLCs iets gelijkaardigs zouden kunnen doen in de longen van astmapatiënten.”

Kristallen in detail
Een beschrijving van de verdachte kristallen zou weleens een doorbraak  kunnen betekenen, redeneerden de onderzoekers. Door gebruik te maken van kristallen uit patiënten beschreven de onderzoekers de 3D-structuur van Gal10-kristallen op een atomische schaal. 

Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent): “Dit is de eerste keer in de medische geschiedenis dat deze kristallen bestudeerd zijn met atomische resolutie. Het is uitzonderlijk dat kristallen, die maar enkele micrometers (een duizendste van een millimeter) groot zijn, het hobbelige pad van het ziekenhuis tot de gespecialiseerde röntgenfaciliteiten van een Europese synchrotron hebben overleefd. Meer nog, ze leverden data die leidden tot een mooie 3D-structuur van de moleculen in de kristallen.”

Dankzij deze nieuwe inzichten ontdekten de onderzoekers dat Gal10 enkel een immuunrespons uitlokt wanneer het in kristalvorm voorkomt. In opgeloste vorm is het eiwit onschadelijk. Als kristal lokt het karakteristieken van astma uit, zoals de aanmaak van een dikke slijmlaag in de luchtwegen, wat een groot probleem is voor patiënten. 

Zoeken naar een oplossing
Mysterie opgelost? Gewapend met hun nieuwe kennis wilden de wetenschappers uitzoeken of ze CLCs konden verhinderen hun ziekmakende werk te verrichten. Hier stapte argenx, een Gents biotech bedrijf, mee in het onderzoek. Samen ontwikkelden de teams antilichamen die specifiek reageren tegen CLCs. Deze antilichamen losten de kristallen op in enkele minuten in een petrischaal in het labo en binnen enkele uren in het verzamelde slijm van astmalijders (dus ook in het labo). Het gebruik van deze antilichamen in muismodellen resulteerde in een sterke terugval van astmasymptomen.  

Prof. Savvides: “Het was een ‘abracadabra moment’ in moleculaire magie. Ik heb 25 jaar lang besteed aan het opgroeien van eiwitkristallen en nu zag ik plots hoe ze oplossen. Meer nog: we konden het proces echt visualiseren en zien hoe de magie van de antilichamen werkt.”

Prof. Lambrecht: “Onze resultaten waren onverwacht en kristalhelder tegelijkertijd. Ik was ontzettend verbaasd over hoe snel de antilichamen de kristallen konden oplossen. Hoewel meer tests nodig zijn, suggereren de data van de muismodellen dat deze antilichamen erg effectief kunnen zijn om de overmatige ontsteking en slijmophopingen in de longen van astmapatiënten tegen te gaan. Aangezien er momenteel nog geen medicatie is die dit aanpakt, zou dit wel eens een grote stap kunnen zijn in de behandeling van deze aandoening.”

Publicatie
DOI: 10.1126/science.aaw4295

Funding
Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (FWO Flanders), Universiteit Gent, VIB, Interuniversity Attraction Poles program, European Research Council.

Vragen
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo*Replace*With*At*Sign*vib.be​

 

 Content Editor

 
​​
 ​​


Bart Lambrecht 


Savvas Savvides 

Charcot-Leyden-Kristallen2---©-VIB-Bioimaging-Core---Amanda-Concalves.jpg
Charcot Leyden Kristallen 
©VIB Bioimaging Core - Amanda Concalves