Kinderen van patiënten met C9orf72 mutatie groter risico op frontale-temporale dementie of ALS op jongere leeftijd

13 februari 2017
​De meest voorkomende genetische oorzaak voor de  hersenziekten fronto-temporale dementie (FTD) en amyotrofe laterale sclerosis (ALS) is een mutatie in het C9orf72-gen. Onderzoekers van VIB en UAntwerpen, onder de leiding van prof. Christine Van Broeckhoven, tonen aan dat als een zieke ouder deze mutatie doorgeeft, de kinderen op een jongere leeftijd (dan de ouder) ziek worden. Er zijn geen aanwijzingen voor  een snellere progressie van de ziekte. Deze resultaten werden gepubliceerd in het internationale vaktijdschrift JAMA Neurology.

Prof. Christine Van Broeckhoven (VIB-UAntwerpen): “Dit onderzoek bouwt verder op eerdere resultaten van ons team waarbij we aantoonden dat dezelfde C9orf72-mutatie zowel tot FTD als ALS leidt. Gezien deze mutatie bij een substantiële groep ALS- en FTD- patiënten voorkomt, is het belangrijk zoveel mogelijk kennis over deze mutatie en het ziekteproces te ontrafelen.”

Hersenziekten die gepaard gaan met neurodegeneratie
Fronto-temporale dementie (FTD) en amyotrofe laterale sclerosis (ALS) zijn twee hersenziekten die gepaard gaan met neurodegeneratie, het abnormaal snel afsterven van hersencellen. In FTD worden eerst de voorhoofdkwabben (frontaal) en slaapkwabben (temporaal) aangetast waardoor de patiënt veranderingen toont in gedrag en persoonlijkheid of problemen krijgt met taal. Pas later in de ziekte is er een verlies van geheugenfuncties. FTD is na de ziekte van Alzheimer de meest frequente dementie bij jonge patiënten. Een fractie van de FTD-patiënten vertoont symptomen die passen bij ALS, een ziekte waarbij in de hersenen en in het ruggenmerg de zenuwcellen worden aangetast die de spieren aansturen.  ALS-patiënten verliezen hierdoor meer en meer spierweefsel waardoor krachtverlies optreedt in de ledematen en er problemen ontstaan met het spreken, slikken en ademhalen. ALS komt vaker voor zonder FTD-symptomen.

Een gezamenlijke erfelijke factor
Eerder onderzoek van de groep van prof. Van Broeckhoven toonde aan dat er een genetisch verband is tussen FTD en ALS, namelijk een mutatie in hetzelfde gen C9orf72.

Prof. Christine Van Broeckhoven (VIB-UAntwerpen): “De C9orf72-mutatie is de meest frequente mutatie in FTD en ALS.  In de Belgische populatie kan 37% van de patiënten met ALS en 25% van de patiënten met FTD verklaard worden door de aanwezigheid van deze C9orf72-mutatie.  In 88% van de patiënten met FTD plus ALS is de C9orf72-mutatie aanwezig.” Deze resultaten uit 2012 werden gepubliceerd in The Lancet Neurology (Gijselinck et al.). De mutatie in C9orf72 bestaat uit een herhaling van een korte DNA-sequentie GGGGCC die in patiënten kan expanderen tot enkele duizenden herhalingen. Waarom de ene patiënt FTD krijgt en de andere ALS is nog niet bekend.

De lengte van de C9orf72-herhaling bepaalt mee de aanvangsleeftijd van de ziekte
De leeftijd waarop de eerste symptomen van de ziekte zich presenteren varieert bij patiënten van 29 tot 82 jaar, ook bij patiënten van een zelfde familie. Tot voor kort was hiervoor geen verklaring.  De VIB-UAntwerpen onderzoekers toonden in 2016 aan dat de aanvangsleeftijd  bepaald wordt door het aantal GGGGCC-herhalingen, hoe meer herhalingen hoe vroeger de  leeftijd. In C9orf72-families waar de zieke ouder een late leeftijd had en hun zieke kinderen een vroege leeftijd, leverden de onderzoekers het bewijs dat de GGGGCC-herhaling in het C9orf72-gen expandeerde van een korte (kleiner dan 200 herhalingen) naar een lange herhaling (meer dan duizenden herhalingen) (Gijselinck et al. Molecular Psychiatry 2016).”

Dr. Sara Van Mossevelde (VIB-UAntwerpen): “In een nieuwe klinische studie in 36 C9orf72-families, analyseerden we de leeftijd van de patiënten in 2 tot 4 generaties. We stelden vast dat er een significant verschil was in aanvangsleeftijd tussen de opeenvolgende generaties. In de meeste families kregen de kinderen de ziekte op jongere leeftijd maar er waren geen aanwijzingen voor  een snellere progressie van de ziekte. Verder stelden we vast in families waarin zowel FTD als ALS patiënten voorkwamen, dat als de ouder FTD had het kind meer kans had op FTD en vergelijkbaar voor ALS.”

Dit onderzoek werd uitgevoerd door arts en doctoraalstudent Dr. Sara Van Mossevelde onder de leiding van Prof. Christine Van Broeckhoven in de onderzoeksgroep Neurodegeneratieve Hersenziekten van het VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie. Dit project werd uitgevoerd in nauwe samenwerking met de neurologen van het Ziekenhuis Netwerk Antwerpen (ZNA),  het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) en het Belgische Neurologie Consortium.

____________________________________________________________________________________________

Relevante wetenschappelijke publicaties
Deze klinische bevindingen werden recent gepubliceerd in het internationale tijdschrift JAMA Neurology (Van Mossevelde et al., Clinical evidence for disease anticipation in families segregating a C9orf72 repeat expansion, JAMA Neurology, 2017). 

De identificatie van de C9orf72-mutatie in de Belgische FTD- en ALS-patiënten werd gepubliceerd in The Lancet Neurology (Gijselinck et al. A C9orf72 promoter repeat expansion in a Flanders-Belgian cohort with disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic lateral sclerosis spectrum: a gene identification study, 2012). De moleculaire studies van de C9orf72-repeat-expansies werd gepubliceerd in Molecular Psychiatry (Gijselinck et al. The C9orf72 repeat size correlates with onset age of disease, DNA methylation and transcriptional downregulation of the promoter, 2016)

Vragen
Omdat dit onderzoek veel vragen kan oproepen, willen we u vragen in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat wij hiervoor ter beschikking stellen. Iedereen kan hier terecht met vragen betreffende dit en ander medisch gericht onderzoek:  vragen.informatie*Replace*With*At*Sign*molgen.vib-ua.be.

Financiering
Dit onderzoek werd gefinancierd door VIB en het Universiteit Antwerpen onderzoekfonds evenals via externe nationale en internationale financieringen van IWT/VLAIO, FWO, FOD Wetenschapsbeleid en de Stichting voor Alzheimer Onderzoek (SAO/FRMA).


Prof. Christine Van Broeckhoven (VIB-UAntwerpen):
©VIB-Ine Dehandschutter