Elke week verzetten we de bakens

12 februari 2018
Onderzoekend kijkt biotechnologe Els Beirnaert naar de donkere ramen van de Bioincubator aan de rand van Leuven. Daarachter liggen de lokalen waar ze aan de slag moet met de nieuwste Vlaamse biotechstart-up Aelin Therapeutics. De start-up heeft al wel 27 miljoen euro aan durfkapitaal opgehaald, maar de lokalen zijn nog leeg. In een buurgebouw heeft Beirnaert een vergaderzaaltje vastgelegd. Ze trekt op zoek naar koffie voor de bezoekers – zo ‘start-up’ kan een start-up zijn.

Beirnaert weet waaraan ze begint. Als eerste ‘echte’ job werkte ze tien jaar lang bij een andere Vlaamse biotechstart-up: Ablynx. Die kwam begin dit jaar in het nieuws door een vijandig overnamebod van de Deense farmareus Novo Nordisk. Het bedrijf bood 2,6 miljard euro, maar Ablynx en zijn aandeelhouders vonden dat te weinig. Terecht blijkbaar, want begin deze week deed het Franse farmabedrijf Sanofi een bod van liefst 3,9 miljard euro. Het succes van Ablynx vloeide voort uit een toevallige ontdekking van wetenschappers van de VUB: zij stelden vast dat de antilichamen van kamelen veel kleiner zijn dan die van de mens. Antilichamen zijn belangrijke moleculen uit het afweersysteem en hoe kleiner ze zijn, hoe efficiënter er geneesmiddelen mee kunnen worden gemaakt. Binnenkort zou Ablynx rond zijn met het eerste geneesmiddel dat van zulke antilichamen gebruikmaakt: een medicijn tegen een zeldzame bloedziekte.

Beirnaert behoorde in 1994 tot de eerste lichting afgestudeerde biotechnologen en trok naar het Instituut voor Tropische Geneeskunde (ITG) in Antwerpen, waar ze een doctoraat in de biochemie maakte. Ze raakte betrokken bij het aidsonderzoek, dat toen de eerste efficiënte geneesmiddelen opleverde. Zaak was die zo vlug mogelijk bij de patiënten te krijgen, ook in ontwikkelingslanden. ‘Mijn mentor Guido Van der Groen stuurde me naar een wetenschappelijk congres in Ivoorkust’, vertelt Beirnaert. ‘Veel stak ik daar niet van op, maar ze namen me mee naar arme wijken waar ik zag welke ravage de ziekte kon aanrichten. Dat heeft een enorme indruk op me gemaakt, en dat zal wel de bedoeling geweest zijn.’

Grote parkeerplaats
Tijdens haar doctoraat deed Beirnaert een stage bij de voedingsreus Unilever. ‘Die leerde me dat er ook onderzoek in een industriële context kan gebeuren, een zoektocht naar concrete producten. Dat leek me interessanter dan de academische weg.’ Na haar doctoraat raadde iemand haar aan om contact op te nemen met het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), dat betrokken was bij de aidsonderzoeksgroep van het ITG. Ze zochten er in 2001 iemand om mee de schouders onder de start-up Ablynx te zetten. Beirnaert is nooit meer weg geweest uit het ‘start-upecosysteem’ van VIB.

Ze leerde er Johan Cardoen kennen, die sinds 2012 samen met Jo Bury managing director van het VIB is. Cardoen studeerde af als ‘gewone’ bioloog. In zijn tijd bestond biotechnologie als aparte discipline nog niet. Maar na zijn doctoraat kwam hij snel terecht bij de allereerste Vlaamse biotechstart-up: (PGS). Zijn grootste succes was het in veiliger water brengen van het wat zwalpende CropDesign, een andere VIB-start-up in de landbouwbiotechsfeer. Daar was een Duitser uit een multinational aangesteld als ceo. ‘De man had geen ervaring met kleine start-ups’, zegt Cardoen. ‘Het eerste wat hij deed, was voor zichzelf een grote parkeerplaats met naambord voor de deur reserveren. Dan weet je al dat het niet goed zit.’

In 2004 nam Cardoen de leiding van het bedrijf over. Toen waren er 70 werknemers, zes jaar later 140. Tijdens het voorbereiden van een beursgang in 2006 doken er plots bedrijven op die interesse hadden om CropDesign te kopen. Zo kwam het in handen van de chemiereus BASF. ‘Ik durf te zeggen dat het een succesrijke verkoop was’, stelt Cardoen, hoewel BASF het bedrijf in 2016 sterk afslankte. Samen met Beirnaert spant hij zich nu in om van Aelin Therapeutics een vergelijkbaar succesverhaal te maken. Het project is goed vertrokken: nooit eerder haalde een Vlaamse biotechstart-up in een eerste beweging zo veel geld op. De uitdaging om er iets van te maken is groot. Maar het schrikt de twee niet af: ‘Er is geen betere leerschool dan een start-up! Je wordt er betrokken bij beslissingen die ver buiten je comfortzone liggen. Belangrijk is dat je focust op de opportuniteiten en niet op de risico’s, want anders wordt het moeilijk.’

Bij Ablynx zat Beirnaert nog op de cross-over tussen wetenschap en management: ‘Het was zo pril dat ik zelf nog experimenten opzette. Je maakte eerst koffie, vervolgens werkte je aan experimenten, dan ging je lunchen met potentiële investeerders en in de namiddag schreef je aan een paper. Verschillende dingen die allemaal belangrijk zijn. Er moet zo veel gebeuren dat je bij wijze van spreken elke week een baken verzet. Dat geeft ontzettend veel voldoening. Maar op een gegeven ogenblik stelde ik vast dat alle producten die ik begeleidde in klinische ontwikkelingsprogramma’s zaten. Die zijn sterk gereguleerd. Mijn mentor zei altijd: “Els, als je in de klinische fase zit, moet het saai zijn, want anders zit je met een ernstig probleem.” Hij had gelijk. Maar ik ben niet geboren voor een saai leven, dus stapte ik eruit.’

Nu is Ablynx wereldnieuws. Op een bijeenkomst twee weken geleden in het Amerikaanse San Francisco – een hoogmis voor biotechinvesteerders, aldus Cardoen – waren er twee thema’s die de gesprekken domineerden: het vijandige overnamebod van Novo Nordisk op Ablynx en het feit dat farmaciegigant Pfizer de stekker uit zijn alzheimeronderzoek trok. ‘Het bewijst hoe aantrekkelijk het Vlaamse biotechecosysteem geworden is’, stelt Cardoen. ‘We merken dat ook aan andere zaken. Vroeger waren we vooral afhankelijk van lokale investeerders, nu zijn hier permanent scouts van buitenlandse investeerders op zoek naar goede projecten. Dat is een erkenning van ons potentieel. Bovendien zien we een sterke interesse van buitenlandse biotechbedrijven om zich bij ons te komen vestigen.’

Dat Pfizer zijn alzheimeronderzoek stopt, betreurt hij: ‘Er zijn al veel faillissementen geweest in latere stadia van onderzoeken naar geneesmiddelen tegen hersenaandoeningen als de ziekte van Alzheimer. Hersenaandoeningen zijn grote uitdagingen met een complexe problematiek. Maar we begrijpen de complexiteit steeds beter, wat opportuniteiten zal bieden. Wij blijven daar als VIB volop op inzetten. Als onderzoeksinstituut werken we aan wegen waar de industrie nog niet klaar voor is. Wij nemen de eerste risico’s, de industrie koopt zich in als duidelijk is dat er een vruchtbare weg ingeslagen is. Je kunt dat jammer vinden, maar het is de realiteit. Het nemen van wetenschappelijk aanvaardbare risico’s behoort tot onze corebusiness. Als de eerste hoge horden genomen zijn, komen de investeerders vanzelf.’

Foute vouwen
Een van de aspecten verbonden aan de ziekte van Alzheimer zijn ophopingen van kluwens van eiwitten in de hersenen. Het basisprogramma van Aelin Therapeutics steunt op kluwens van eiwitten. Maar het ene heeft niets met het andere te maken. Beirnaert legt uit: ‘Aelin is ontstaan uit de structuurbiologie. De twee uitvinders achter het bedrijf, Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau van de Leuvense tak van VIB, onderzochten wat er fout kan gaan als eiwitten zich verkeerd vouwen. Eiwitten moeten de juiste driedimensionale structuur krijgen om hun functie goed te kunnen uitoefenen. Nu blijkt dat foute vouwen niet lukraak ontstaan. Er zit een soort structuur in. In een prachtig staaltje out of the box denken redeneerden de wetenschappers dat het de mogelijkheid biedt om bewust misvouwing in bepaalde eiwitten te introduceren, waardoor je hun functie kunt uitschakelen. Tien jaar onderzoek heeft een karrenvracht aan gegevens opgeleverd, die aantonen dat het werkt. We zijn nu in staat om van eiwitten gericht zulke kluwens te maken dat ze niet meer normaal kunnen functioneren.’

Hoe snel het kan gaan, bleek eind 2016 toen er op basis van de nieuwe inzichten een baanbrekend artikel in Science verscheen. ‘We waren in 2015 vanuit het VIB begonnen met het aantrekken van potentiële investeerders’, vertelt Beirnaert. ‘Maar na de publicatie in Science stond onze telefoon roodgloeiend. We kregen zelfs grote investeerders uit het Amerikaanse Boston aan de lijn, de topregio in de wereld voor biotechinvesteringen. Drie dagen later waren die al hier met de bedoeling alles over te nemen. We zijn daar niet op ingegaan, want zij nemen de technologie meteen mee naar de VS om ze daar te parkeren. Wij willen dat de technologie die op Vlaamse bodem ontsproten is, ook hier haar waarde kan bewijzen. We gaan ze nu in een eerste toepassing inzetten als een valabel alternatief voor de antibiotica waar zo veel bacteriën zo veel weerstand tegen verworven hebben dat zelfs eenvoudige ingrepen als een heupvervanging of een keizersnede risico-operaties worden. Met onze peptiden kunnen we de werking van bacteriële eiwitten zo verstoren dat ze niet langer kunnen functioneren.’

Het is niet te verwonderen dat de wereld zo’n grote belangstelling heeft voor die nieuwe technologie, want weerstand tegen antibiotica is een van de grote problemen in de moderne geneeskunde. Het verklaart mee waarom Aelin Therapeutics ineens 27 miljoen euro kon ophalen: voldoende om er fase1 van de ontwikkeling van een geneesmiddel mee uit te voeren, namelijk het testen van de veiligheid van het middel, waarbij de eerste patiënten gerekruteerd worden. In fase 2 ga je naar een grotere patiëntenpopulatie. Fase 3 is de ultieme test op heel grote schaal. Dat kun je niet meer zonder grote farmaspelers, want ze kost kapitalen. ‘Het grootste risico is dan echter al weg’, stelt Cardoen onomwonden. ‘Als je een middel door fase 2 krijgt, is de kans groot dat het een succesvol geneesmiddel wordt.’

Dat betekent niet dat het een gemakkelijke wandeling zal worden. Veel investeerders zijn risicoschuwer dan vroeger. ‘Toen wij in 1998 met CropDesign startten, hadden we een businessplan dat vandaag onmogelijk te financieren zou zijn’, zegt Cardoen. ‘We moeten nu veel langer incuberen, wat betekent dat we veel meer gegevens moeten verzamelen om aan te tonen dat het voor investeerders aantrekkelijk is om in een technologie te investeren. Wij zijn sterk afhankelijk van durfkapitaal, maar zelfs deze mensen schuiven een beslissing voor een investering door naar een veel later stadium. De meeste van onze start-ups zijn platformbedrijven die niet van één product afhankelijk zijn. Dat was bij Ablynx zo, en dat is bij Aelin Therapeutics eveneens het geval. Los van de antibioticaontwikkeling zullen we de technologie ook in het kankeronderzoek inzetten. We kunnen op meerdere paarden wedden, maar je moet initieel de juiste keuze maken om je bedrijf waarde te geven.’

Doodgeboren kind
Toch verliep het traject dat de mensen achter Aelin de laatste tien jaar aflegden, niet zonder horten of stoten. ‘Het is een organisch proces dat groeit en bloeit’, legt Beirnaert uit. ‘Je krijgt telkens nieuwe gegevens, je moet octrooiaanvragen zo breed mogelijk kunnen formuleren en je moet onderweg visjes uitgooien om te zien wat investeerders ervan vinden. Dat is een van de voordelen van het netwerk van VIB: we kunnen via potentiële investeerders een soort marktonderzoek doen van waar we mee bezig zijn. Toen het werk tien jaar geleden begon, dachten velen dat we gek waren om iets als alzheimerkluwens te gaan opwekken. Maar sinds enkele jaren is het duidelijk dat de natuur vol eiwitkluwens zit, en ons lichaam dus ook. Ze zijn dus niet alleen schadelijk, maar soms ook nuttig. Dat heeft zeker mee voor een kentering gezorgd.’

In 2013 lag het project wel zo goed als op apegapen. ‘We dachten toen dat Aelin een doodgeboren kind zou worden’, zegt Beirnaert. ‘We mikten op toepassingen in het landbouwdomein, maar we beseften dat we in de markt van de genetisch gemodificeerde planten terecht zouden komen, en zowel het Vlaamse investeringslandschap als de Europese regelgeving zijn daar niet echt vriendelijk voor. In overleg met mogelijke investeerders hebben we die route verlaten voor de medische wereld, de antibiotica en eventueel het kankeronderzoek. Onze eerste klanten zijn de initiële investeerders, de volgende klanten zijn de aandeelhouders als het bedrijf naar de beurs zou gaan of een farmapartner die een deal wil maken. Het is belangrijk dat je altijd probeert attractief te blijven voor je volgende klant.’

De droom dat Aelin Therapeutics met zijn compleet vernieuwende aanpak een nieuw Janssens Pharmaceutica wordt, is volgens Beirnaert levend: ‘Dit kan een echte paradigmaverandering worden. Dit kan de manier waarop je naar productontwikkeling in de medische sector kijkt, volledig omgooien. We willen in ieder geval dat het een mooi bedrijf wordt, dat in Vlaanderen verankerd blijft en veel patiënten zal genezen. Dat is ook voor de wetenschappelijke uitvinders de belangrijkste drijfveer: wetenschap vertalen naar een waarde voor de maatschappij, zoals een verbeterd medicijn of een verbeterde plant.’

Fundraiser
Het investeringslandschap is wel veranderd. ‘Wij hebben sowieso de ambitie om duurzame bedrijven te bouwen, maar de middelen die daarvoor nodig zijn duwen start-ups soms in de richting van overgenomen worden’, zegt Cardoen. ‘Gelukkig hebben wij met Euronext een biotechvriendelijke beurs. Wij hebben met VIB zelf een investeringsfonds, waarmee we kunnen tonen aan andere investeerders dat alvast wij iets de moeite vinden, en dat kan anderen overhalen om ook in een project te stappen. Er zijn nieuwe Vlaamse financieringsinitiatieven, zoals PMV en Fund+ van de Vlaamse biotechpionier Desiré Collen, die beide mee in het consortium rond Aelin Therapeutics zijn gestapt. We zien dat farmapartners hun eigen investeringsfondsen oprichten. Wij hebben er zelfs twee binnen Aelin Therapeutics: Novartis en Boehringer Ingelheim, die niet alleen hun klinische knowhow meebrengen, maar elkaar ook in balans houden, want het kan niet de bedoeling zijn dat een farmabedrijf zich door middel van een investering een voorsprong koopt. Ik zeg altijd dat een ceo een goede fundraiser moet zijn, en hier zijn we in ieder geval goed gestart.’

Dat Cardoen en Beirnaert witte raven zijn, biologen met een doorgedreven economische kennis, willen ze niet gezegd hebben: ze hebben onderweg wel eens een cursus management meegenomen, maar ze hebben toch vooral de harde school van de realiteit gevolgd. Het zal wel in hun genen zitten, want echte mislukkingen hebben de investeringen van het VIB nog niet opgeleverd. ‘Dat komt omdat we stapje voor stapje werken, en veel middelen vrijmaken om de nodige gegevens te genereren’, zegt Cardoen. ‘We zijn een vzw, dus we werken sowieso non-profit. We willen op basis van wetenschappelijk onderzoek nieuwe geneesmiddelen tot bij de patiënten brengen. We hebben enkele weken geleden nog een deal gesloten met een ander Vlaams biotechsuccesnummer, het bedrijf Galapagos. Dat gaat een molecule, die het VIB samen met universitaire onderzoekers ontwikkelde, uitbouwen tot een middel tegen ontstekingsziekten. Ons belangrijkste doel is dat er binnen niet al te lange tijd een aantal geneesmiddelen op de markt is, gebaseerd op kennis en innovatie gegenereerd door het VIB.’

Dat moet dan het groeiende belang van de Vlaamse biotech in de wereld in de verf zetten. ‘Vlaanderen is nu nummer twee in biotech in Europa, na Denemarken’, stelt Cardoen. ‘Het unieke van het Vlaamse biotechecosysteem zit in een combinatie van universiteiten als kennisinstellingen, het VIB als overgangsinstituut, een aantal jonge startende ondernemingen, enkele meer ontwikkelde bedrijven, zoals Ablynx, Galapagos, Biocartis en arGEN-X, en een reus als Janssens Pharmaceutica in Beerse. We werken goed samen, wat een schitterende synergie geeft. We zouden een volgende stap richting duurzaamheid kunnen zetten als een van de kleinere bedrijven zelf een geneesmiddel op de markt kan brengen dat genoeg geld oplevert om zelf overnames te kunnen doen. Dat is de volgende grote droom.’


Artikel door Dirk Draulans en Ewald Pironet


©VIB-Ine Dehandschutter