Eénzelfde eiwit afremmen beschermt tegen zenuwschade door hersenziekte of door kankerbehandeling

8 februari 2018

​De activiteit van het HDAC6-eiwit afremmen verbetert de structurele stabiliteit van cellen en beschermt tegen zenuwschade. Op dit proces inspelen kan een veelbelovende manier zijn om zenuwschade te behandelen die optreedt bij Charcot-Marie-Tooth, een erfelijke neurologische aandoening, of bij chemotherapie. Dit publiceren prof. Ludo Van Den Bosch en zijn team (VIB-KU Leuven) in de toonaangevende tijdschriften Brain en Neurobiology of Disease.

Histone deacetylase 6, kortweg HDAC6, bewerkt α-tubuline, één van de belangrijkste structurele onderdelen van het celskelet. Tubuline is één van de bouwstenen van de lange sporen die materiaal transporteren naar de uiteindes van de cel. Chemische wijzigingen van α-tubuline kunnen de stabiliteit en structuur van het celskelet beïnvloeden. Zeker in de lange zenuwen die in contact staan met onze ledematen is de regulatie van die stabiliteit enorm belangrijk.

Van neurologie…
Charcot-Marie-Tooth (CMT) is een aandoening van het perifeer zenuwstelsel en treft wereldwijd 1 op 2.500 mensen. Bij deze patiënten verzwakken de spieren in de onderste ledematen, handen en voeten. De zenuwen die van het ruggenmerg naar de spieren lopen, kwijnen progressief weg. Momenteel kan CMT niet worden genezen of voorkomen.  

Onderzoekers in het labo van professor Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) identificeerden HDAC6 eerder al als een interessant therapeutisch doelwit in een genetisch model voor één van de vormen van CMT. Maar Van Den Bosch gelooft dat HDAC6 inhibitoren een veel grotere rol kunnen spelen: “Onze nieuwe resultaten wijzen op mogelijke therapeutische pistes voor andere vormen van CMT, en ook voor de neurologische nevenwerkingen van chemotherapie.”

“De ziekte van Charcot-Marie-Tooth kan veroorzaakt worden door meer dan 80 verschillende genetische fouten en dit maakt het bijzonder moeilijk om het centrale ziektemechanisme te ontrafelen,” legt Dr. Veronick Benoy uit. Zij maakt deel uit van het team van Van Den Bosch en ontdekte dat selectieve blokkering van HDAC6 zowel de motorische als de sensorische problemen kan tegengaan in een tweede genetische muizenmodel voor CMT. “Deze resultaten doen vermoeden dat verschillende vormen van CMT gekenmerkt worden door een verstoring van de regulatie van α-tubuline, en dus dat medicatie die de werking van HDAC6 selectief kan afremmen nuttig zou zijn voor de behandeling van heel wat patiënten met CMT.”

…tot oncologie
Maar CMT-patiënten zijn niet de enigen die baat zouden hebben bij dit soort behandeling. Lawrence van Helleputte, ook uit het team van Van Den Bosch, bestudeerde de effecten van HDAC6-inhibitie in een model voor zenuwschade als gevolg van chemotherapie. “Heel wat kankerpatiënten ontwikkelen enorm pijnlijke perifere neuropathieën als een bijwerking van de chemo. Dat kanker meer en meer een chronische in plaats van terminale ziekte wordt is goed nieuws, maar het betekent ook dat we dringend op zoek moeten gaan naar manieren om de nevenwerkingen van de behandeling in te perken.”

Van Helleputte onderzocht de rol van HDAC6 in neuropathieën veroorzaakt door vincristine, een erg krachtig kankermedicijn dat celgroei afremt door de assemblage van α-tubuline af te remmen en zo het celskelet destabiliseert. Selectieve remming van HDAC6 voorkwam niet alleen de zenuwschade, het vertraagde ook tumorgroei in een muizenmodel voor leukemie. HDAC6 afremmen beschermt dus niet alleen tegen de nevenwerkingen van chemo, maar kan daarenboven ook nuttig zijn in de bestrijding van de ziekte zelf. Van Helleputte: “Momenteel is de dosering van verschillende kankermedicijnen gelimiteerd door de ontwikkeling van pijnlijke perifere neuropathieën. Medicatie die inwerkt op HDAC6 zou dus de behandelingsopties drastisch kunnen verbeteren.”

Gemeenschappelijke mechanismen
Volgens Van Den Bosch is het essentieel om ziektemechanismen onder de loep te nemen op moleculaire schaal: “We willen niet alleen weten welke stoffen een positief effect hebben, maar ook precies hoe en waarom. Dit kan ons onverwacht nieuwe inzichten opleveren in een heel andere biomedische context. Ook in het geval van HDAC6 blijkt een centraal mechanisme te leiden tot nieuwe therapeutische doelwitten voor uiteenlopende ziektes.”

---
Publicaties
The role of histone deacetylase 6 (HDAC6) in neurodegeneration, Van Helleputte et al. Neurobiology of Disease 2017
HDAC6 is a therapeutic target in mutant GARS-induced Charcot-Marie-Tooth disease, Benoy et al., Brain 2018

Vragen
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo*Replace*With*At*Sign*vib.be.



©VIB-Ine Dehandschutter