Kanker en de rol van het eiwit p53

Onderzoeker:  Jean-Christophe Marine (KU Leuven)

Jean-Christophe Marine en zijn team focussen zich op de rol van het eiwit p53 in het kankerproces. p53 is een eiwit dat een onbeperkte deling van de cel voorkomt en daarmee het ontstaan van een tumor verhindert. Men neemt aan dat bijna alle tumoren ontstaan door mutaties in het p53-gen of door afwijkende productie van eiwitten die deel uitmaken van het p53-netwerk. De identificatie van factoren die het p53-netwerk beïnvloeden, kan de basis vormen voor nieuwe behandelingswijzen.

Gecontroleerde celdeling

De cel doorloopt tijdens haar deling een aantal goed georganiseerde en vaste fasen die we de celcyclus noemen. In die cyclus worden op verschillende tijdstippen controles ingebouwd, zogenaamde check points. Loopt er iets fout en raakt het DNA beschadigd, dan beslist de cel om niet langer verder te delen. In het ergste geval liquideert ze zichzelf.


Het eiwit P53

Een belangrijke speler in dit proces is het eiwit p53. Het wordt geactiveerd door stresssignalen. p53 bevordert de expressie van andere eiwitten die op hun beurt de celdeling volledig stilleggen. Tumoren hebben dus pas een slaagkans wanneer de activiteit van p53 volledig is uitgeschakeld. Jean-Christophe Marine en zijn collega’s bestuderen factoren die p53 zowel stroomopwaarts als –afwaarts kunnen beïnvloeden en zo de p53 stressrespons kunnen veranderen of uitschakelen.


Spelers van het p53-netwerk

Tal van factoren kunnen de stabiliteit en de activiteit van p53 beïnvloeden. Zowel in gezonde als in kankercellen onderzoeken de vorsers de functie van  volgende elementen: Mdm2, Mdm4, Cop1 en Nucleophosmin.
 
Om de regulatie van het p53-netwerk te ontrafelen, maken de vorsers gebruik van muismodellen voor huidkanker en retinoblastoom (kanker van het netvlies). Deze muismodellen hebben niet alleen technische voordelen. Ze zijn ook interessant omdat de rol van p53 in huid- en netvlieskanker nog niet opgehelderd is. In een volgende stap gaat men na of de p53-modulatoren die bij muizen geïdentificeerd werden ook bij de ontwikkeling van menselijke tumoren van belang zijn. De identificatie van factoren die het p53-netwerk beïnvloeden, is van groot belang om nieuwe therapeutica te ontwikkelen.
 

Aangrijpingspunten behandeling

Het eiwit p53 vormt als bewaker van de celcyclus zonder enige twijfel een centrale speler in de strijd tegen kanker. Elke andere betrokkene die zelf inwerkt op p53 of die onder controle staat van p53, vormt een mogelijk aangrijpingspunt om geneesmiddelen te ontwikkelen die de antikankerwerking van het p53-netwerk  ondersteunen. Zo blijkt Mdm4 een doelwitmolecule te zijn voor de behandeling van netvlieskanker en kan een antagonist van MDM2 selectief het p53-netwerk activeren in neuroblastoma cellen.
 

Cop1 speelt een andere rol dan gedacht

Men wist al lang dat Cop1 een rol speelt in het ontstaan van tumoren, maar op welke manier is lange tijd een raadsel geweest. Uit diverse studies leidden onderzoekers wereldwijd af dat Cop1 de vorming van tumoren bevordert door  p53 te inactiveren. Marine en zijn team hebben echter aangetoond dat Cop1 net het tegenovergestelde doet, namelijk dat het als tumorsuppressor werkt. Ze vonden daarenboven geen evidentie voor de eerder gesuggereerde rol van Cop1 in de regulatie van de tumorsuppressor p53. Dit is zeer belangrijke kennis voor de ontwikkeling van kankertherapieën.
 
> Video ​Melanoma-onderzoek bij VIB - onderzoek van Jean-Christophe Marine - ©VIB, 2015